Ojciec Pio urodził się w dniu 25 maja 1887 roku w w południowo - zachodniej części Włoch, w miejscowości Pietrelcina, w pobożnej, ubogiej rodzinie. Był drugim synem małżonków Grazio i Giuseppie Forgione, którzy nazajutrz po urodzeniu chłopca na Chrzcie Świętym nadali mu imię Francesco.
Od urodzenia był chorowitym dzieckiem. Jako 10-latek przyjął w swojej rodzinnej parafii I Komunię Świętą, a w dwa lata później przystąpił do sakramentu bierzmowania.
W dniu 6 stycznia 1903 roku, w wieku 15 lat, Francesco opuścił dom rodzinny i wstąpił do nowicjatu kapucynów w pobliskim Morcone. 22 stycznia tego samego roku, po odprawieniu rekolekcji, przyjął kapucyński habit oraz imię zakonne brata Pio z Pietrelciny. Brat Pio wyróżniał się wśród innych zdyscyplinowaniem i posłuszeństwem. 22 stycznia 1904 roku, po ukończeniu nowicjatu, złożył pierwsze śluby zakonne. Studia filozoficzno – teologiczne, od 25 stycznia 1904 roku, odbywał w San Elia a Pianisi i w Montefusco. Odbywał je częściowo indywidualnie z powodu dziwnej, niejasnej dla lekarzy choroby. Bardzo pragnął zostać kapłanem, dzięki czemu mógłby służyć w sposób doskonalszy Bogu i ludziom.
27 stycznia 1907 roku brat Pio złożył śluby wieczyste. Święcenia kapłańskie Ojciec Pio otrzymał w dniu 10 sierpnia 1910 roku w katedrze w Benevento.
W latach 1911 – 1916 Ojciec Pio, ze względu na zły stan zdrowia, został wysłany na kurację do rodzinnej Pietrelciny. Stan zdrowia powodował, że Ojciec Pio, mimo że zostawał w latach 1915 – 1918 powoływany do służby wojskowej, zostawał z tej służby zwalniany.
28 lipca 1916 roku przybył do San Giovanni Rotondo, gdzie pełnił obowiązki kierownika duchowego chłopców, przygotowujących się do stanu zakonnego. Tu – z nielicznymi, krótkimi wyjątkami – przebywał do końca swojego ziemskiego życia. Odznaczał się dużą gorliwością w posłudze kapłańskiej, zwłaszcza w sakramencie spowiedzi świętej, a także w zamiłowaniu do modlitwy. Przeżywał tajemnicze cierpienia. Lekarze byli bezradni. 20 września 1918 roku, podczas modlitwy na chórze kościoła Matki Bożej Łaskawej w San Giovanni Rotondo, Ojciec Pio otrzymał stygmaty: pięć ran Chrystusowych. Rany sprawiały ciągły ból, krew sączyła się z nich przez pięćdziesiąt lat.
W 1919 roku rozpoczęły się pierwsze medyczne badania niezwykłych ran stygmatyzowanego zakonnika. Przez pięćdziesiąt lat trwały odwiedziny dostojników kościelnych, zakonników, dziennikarzy, pielgrzymów i ludzi niewierzących, pragnących zobaczyć niezwykłego zakonnika i osobiście przekonać się o surowej świętości życia Ojca Pio.
Łaska stygmatów niezwykle pomagała zakonnikowi w jego codziennej pracy. Był niezwykłym kapłanem, żarliwie modlącym się i cierpiącym. Swoje doświadczenia ofiarowywał w intencji zbawienia ludzi, zwłaszcza w intencji nawrócenia grzeszników i ludzi chorych.
17 czerwca 1923 roku Kongregacja Świętego Oficjum postanowiła nałożyć ograniczenie na kontakty Ojca Pio ze światem zewnętrznym, co miało spowodować zmniejszenie zainteresowania i rozgłosu osobą i czynami zakonnika. Nakazano mu , m.in.: by Mszę Św. odprawiał prywatnie o różnych porach, by nie udzielał błogosławieństwa wiernym, by nie pokazywał stygmatów, by nie odpisywał na listy. Głębokie oburzenie ludności Foggii przyniosło zgodę na odprawianie Mszy Świętej w kościele.
9 stycznia 1940 roku Ojciec Pio zainicjował budowę szpitala , który nazwał Domem Ulgi w Cierpieniu. Otwarcie tego nowoczesnego szpitala miało miejsce 5 maja 1956 roku. „ Powstało nowe dzieło – powiedział Ojciec Pio – które stworzyła Boża Opatrzność posługując się ludźmi. Powstało nowe dzieło, owoc ofiar i wyrzeczeń, które przyczyni się do pomnożenia chwały Bożej i przyniesie ulgę cierpiącym.”
W 1950 roku Ojciec Pio rozpoczął tworzenie pierwszych „Grup Modlitwy” , czyli pobożnych zrzeszeń wiernych, modlących się wraz z zakonnikiem w intencjach Kościoła. W 1968 roku Stolica Apostolska uzna „Grupy Modlitwy” za zrzeszenia religijne.
Od 1966 roku stan zdrowia Ojca Pio pogarszał się. Uzyskał on zgodę na odprawianie Mszy Św. „na siedząco” . W tym roku do San Giovanni Rotondo przybyło wielu gości, by uczcić 50 – lecie pobytu zakonnika w tym miejscu. Ani podeszły wiek, ani cierpienia związane z ciągle krwawiącymi ranami nie przerywały posługiwania w konfesjonale. Rocznie Ojciec Pio spowiadał nawet 25 tysięcy wiernych.
20 września 1968 roku minęła 50 rocznica otrzymania przez Ojca Pio stygmatów. Ostatnią w życiu Mszę Świętą Ojciec Pio odprawił w dniu 22 września dla przedstawicieli „Grup Modlitwy”, zebranych w San Giovanni Rotondo z okazji 50- lecia stygmatyzacji ich Założyciela.
Ojciec Pio odszedł spokojnie. Zmarł 23 września 1968 roku o godz.2.30. Tuż przed śmiercią zaczęły goić się stygmaty. Fotografie wykonane po skonaniu zakonnika ukazują gładką skórę w miejscach, z których przez pół wieku sączyła się krew.
4 listopada 1969 roku Kuria Generalna zakonu ojców kapucynów zwróciła się z prośbą do administratora apostolskiego Archidiecezji Manfredonia o otwarcie procesu beatyfikacyjnego i kanonizacyjnego Ojca Pio.
W dniu 2 maja 1999 roku Ojciec Pio został beatyfikowany, zaś 16 czerwca 2002 roku kanonizowany w Rzymie przez Papieża Jana Pawła II, który poznał Stygmatyka z San Giovanni Rotondo w 1947 roku, gdy był studentem teologii w Rzymie.
Liturgiczne wspomnienie Ojca Pio obchodzone jest 23 września.